Nature 新作专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

风湿病各个领域关键因素困难重重铜奖彻底改变为我们看造出了在只不过的 2018 年中都所争得的关键因素困难重重，在这些文章中都，该各个领域的主要领域专家描述了他们挑选的本年 3-5 项关键因素困难重重，概要了它们的临床因素，以及对当前和未来科学研究的因素。

该铜奖彻底改变应用软件撰写于风湿各个领域专制主义科学杂志 Nature Reviews Rheumatology（因素特异性 IF：15.661）上，小编将隙您置身风湿病各个领域前沿困难重重的精彩内容。

1-病征的预防和放射治疗

2018 年，病征发烧的放射治疗争得了重大困难重重，造出现了一种更进一步由护理人员主导的降于低肝细胞嘌呤的负责管理分析方法，并有事实断定别嘌呤醇或许比非布司他具有更佳的哮喘壁安全性。

关键因素困难重重：

以护理人员为主导的照护可以改善病征病患的治果，而且具有转效益效益 1

非布司他在病征和哮喘壁疟疾病患中都应谨慎应用于 2

IL-1β肽马修单防可以预防病征发烧而不改变肝细胞嘌呤准确度 3

病征的负责管理提议

编号

引荐意见

1

医疗卫生职员须要提供医疗卫生之外信息，做好病患英语教育临时工

医疗卫生职员应用于风湿病学但会肝细胞嘌呤提议同步进行达标放射治疗，进而提供有效的病征负责管理

化解病患对疟疾的看法，并向他们提供有关病征的性质、缘故、区别、缘故和放射治疗提议的信息

2

评估病征的严重程度和造出血

病征的严重程度可以通过病征故称的实际上或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢性肾脏疟疾、哮喘壁疟疾、肥大等共病应同步进行肾结故称和须要放射治疗

3

游戏内肝细胞嘌呤浓度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

病征故称病征、侵蚀性病征病患 5 mg/dl

4

开始降于嘌呤放射治疗

根据实际上的造出血选择降于低嘌呤放射治疗和起始放射治疗的剂量

应用于别嘌呤醇作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时实际上哮喘壁疟疾的病患须要要谨慎

确保安全病患对或许在开始降于低嘌呤放射治疗期间频繁发生的病征发烧有预防措施，有预防病征发烧的政府组织

5

监测肝细胞嘌呤和滴定嘌呤放射治疗以事与愿违

每月监测肝细胞嘌呤，直到事与愿违

频繁的随访病患或许有利于坚持放射治疗

确保安全降于嘌呤放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢是 RA 潜在的小分子放射治疗间接地

长期以来细胞内代谢长期是海洋生器皿学的前沿，但在只不过的十年中都，我们逐渐察觉到细胞内海洋生器皿能量学在调控巨噬细胞内功能多方面的重要性。2018 年的必要科学研究并未强调细胞内代谢是类风湿病征的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈代谢来调控炎症的呢？上面我们来看类风湿病征 (RA) 中都细胞内代谢调控基质和巨噬细胞内的炎症流程，如下绘出所示。己糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 脊柱转成上皮细胞内样滑膜细胞内的侵入性。通过水解酶酶 GPR91 能吸收的水解酶抑止内皮细胞内的血管壁生转成，通过低氧抑止特异性 1α(HIF1α) 调控血管壁内皮生长特异性 (VEGF) 生转成。内皮细胞巨噬细胞内中都灭活人体内人工合转成酶转移酶 3β(GSK3β) 引致脱羧和氧化磷酸化缩减，活性氧生转成缩减，肝细胞膜电位缩减，肝细胞之外膜的构转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素困难重重：

转成上皮细胞内样滑膜细胞内超脱羧，表达大量己糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵入表现型；阻断 HK2 是一种更进一步放射治疗策略 1

通过水解酶酶 GPR91 摄取的水解酶抑止内皮细胞内的血管壁生转成表现型，通过低氧抑止特异性 1α抑制血管壁内皮生长特异性激素，引致迁移、侵入和血管壁萌发缩减 2

在类风湿性病征和冠状动脉疟疾中都，人体内人工合转成酶转移酶 3β间接地抑制依赖于内质网到肝细胞输送钙，巨噬细胞内的代谢活动缩减 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风必要中都微海洋生器皿一组的作用

有系统红斑病变（SLE）是多器官神经性疟疾的体现，它是由寄生虫防御间接地的过度活化和对最基本的精神上一组转成部分的免疫标记引致。在 2018 年，胃免疫和候选病原体的疾患扩张已是 SLE 中风必要中都立足于的关键因素困难重重。

关键因素困难重重：

在病变易感小鼠和有系统红斑病变 (SLE) 病患亚群中都，病原体从小肠转移到血液，或许驱动细胞特异性之外酶质的表达和自身病原体的归因于 1

对丝氨酸体 Ro60 的原始寄生虫共栖相合器皿同步进行免疫启动，可使易感个体归因于表征神经性和疟疾之外的神经性 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患胃乳糖社但会性一般来说；比起，这两一组病患的食道乳糖一组转成有极大差异 3

上面是或许引致 SLE 中风的致病海洋生器皿必要示意绘出：在身心健康人群中都，胃屏障原貌，由多种器皿种一组转成的胃乳糖处于动态抵消长时间。发生轻微的有系统红斑病变 (SLE) 或许与胃乳糖社但会性一般来说和胃屏障损害有关，从而引致许多多种不同的乳糖之外的免疫疾患。寄生虫转移到引流淋巴结和血液可引致芳基烷烃酶 (AhR) 系统的酪氨酸、I 型细胞特异性 (IFN) 之外酶质的表达缩减以及自身病原体的归因于。早期胃定植构转成 B 细胞内库，并且有利于微海洋生器皿群器皿种的抵消和对涉及神经性中风机理的人类自身防原的寄生虫直向相合器皿的敏感性。沾染于寄生虫直系相合器皿可以引发自身病原体（例如丝氨酸核酶 Ro60）的归因于。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-击溃天然 Wnt 肽来优化放射治疗

Wnt 接收器传导间接地是迄今用做穿孔质疏松症的人工合转成代谢制剂的目标。2018 年的科学研究推断造出了更多关于抑制遏制 Wnt 之外接收器传导的信息，包括天然 Wnt 抑制必要和更进一步人工合转成代谢接收器路中，可以用来克服当前放射治疗隙来的下一场。

关键因素困难重重：

抑制 Wnt 肽在穿孔中都的回落，这或许是防包覆酶制剂的人工合转成代谢作用的平台期缘故，也或许是防 Dickkopf 之外酶 1 制剂的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 接收器路中或许是一种更进一步脂质酶之外酶 5 (LRP5) 独立的人工合转成代谢间接地 3

之前视为鞘氨醇-1-酯类是偶联特异性，现在或许是防能吸收放射治疗的靶点 4

针对经典之作 Wnt 接收器传导的制剂隙来的下一场有很多：针对脂质酶之外酶 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 接收器转导 (Wnt/LRP5 接收器转导) 的防包覆剂放射治疗的初始剂量虽然是人工合转成代谢的，较长时间引发天然 Wnt 肽的回落，并在早先相同剂量的放射治疗中都被放大。随着时间的更长，这种回落抑制了放射治疗的人工合转成代谢作用，引致「放射治疗平台」。2018 年确定了值得注意 Wnt 接收器转导和鞘氨醇-1-酯类接收器间接地在内的人工合转成（或半人工合转成）接收器间接地。这些间接地否受到天然 Wnt 肽回落的限制尚不清楚。击溃 Wnt 肽回落的其他分析方法是阻断多种肽或导入无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 肽时代的预见到

Janus 转移酶（JAK）肽（jakinibs）通过大量抑止小分子下游接收器传导，可有效放射治疗神经性性疟疾和风湿性疟疾。现在并未研发造出更进一步 JAK 肽，可以依赖性抑制个体 JAK 细胞内间接地，拥有更窄抑止明人，但这些肽与现有口服相较如何？

关键因素困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性肽，在银屑病病征的放射治疗中都突造出，且没一连串的安全性问题 1

非甾体类肽无效的强直性脊柱炎病患转用 Filgotinib 突造出 2

2 个 III 期化疗证明依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇