基于肠促胰素的血糖掌控：未来 50 年的发展

肠胆葡萄糖可抑制（Incretin）是一类在食常为营养常为质抑制下，由胃内胃细胞内化学合成胃的新陈代谢，可通过有助于β细胞内的葡萄糖岛可抑制胃、抑止α细胞内不适当的葡萄糖升砂糖可抑制胃、延缓肺排空及抑止荷尔蒙等多个唯一可参予机体葡萄糖岛可抑制波形缓冲。

在只不过的十年中都，基于肠胆葡萄糖可抑制的治疗法药剂常为，都有葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制样受体质 1（GLP-1）细胞内因子抑制起到和二受体质基受体质酶（DPP-4）抑止剂，优化了对 2 改型高血压的整体经营管理。现前期的治疗法自由选择都有长效 GLP-1 细胞内因子抑制起到、GLP-1 类似常为和基石葡萄糖岛可抑制以通常%组合的混化学合成本品以及皮肤上脑的可近十年输注 GLP-1 细胞内因子抑制起到的微改型箝制涡轮机。

今后，施打或有毒 GLP-1 类似常为有可能已是现实。此外，施打胆 GLP-1 胃剂如通过 G 受体氨酸细胞内因子、氢法尼醇 X 细胞内因子（FXR）以及 G 受体氨酸胆汁酸酪氨酸细胞内因子（TGR5）现前期仍在科学研究前期。

GLP-1 与其它肺肠新陈代谢如 YY 受体质、葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制、肺泌可抑制、选择性胆葡萄糖岛可抑制（GIP）、肠胆葡萄糖酶受体质、葡萄糖泌可抑制，血管活性肠受体质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸受体质（PACAP）的紧密结合可能降低 GLP-1 减小葡萄糖岛可抑制和运动量的情形。基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法在其它科技领域的运用于也受到越来越多的关切，如 1 改型高血压、砂糖代谢极其、砂糖尿病、多囊卵巢综合征、非酒精性油脂性肝病（NAFLD）和非酒精性油脂性肝炎（NASH）、甚至大脑的有发炎等不足之处。

因此，在今后几年基于肠胆葡萄糖可抑制的治疗法可能极为只能限于 2 改型高血压。这篇文章是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」活动评论者第一部中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的「年前世和前世」

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的短时间发展是降砂糖最初药剂常为基石科学研究相当成功且很强权威性的事例。在体液科学研究中都注意到，施打和低剂量后葡萄糖岛可抑制胃的降低量各有不同，随后注意到这一情形的理由是肠胆葡萄糖可抑制 GIP 和 GLP-1 的起到。科学研究者化学合成和合成了这些受体质新陈代谢并通过低剂量至 2 改型高血压病患，由此注意到了 GLP-1 的降砂糖活性。之后，DPP-4 抑止剂被认定为提高诱发 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有各有不同子类的 DPP-4 抑止剂可以适用，尽管其结构和药剂代流体力学或多或少相异，但这些化合常为的药剂效学功能性和诊断基本上相像。各种 GLP-1 类似常为已采用各有不同的延长来展开（如交换、油脂酸侧链、共价氨酸大分子以及合成基于微球的缓效本品）。

；也，GLP-1 类似常为可以统称短效（主要操纵餐后葡萄糖岛可抑制）和长效（24 小时需有活性、主要操纵耐受葡萄糖岛可抑制及减少餐后葡萄糖岛可抑制波动）两种本品。各有不同 GLP-1 类似常为和 DPP-4 抑止剂的功能性使得基于肠胆葡萄糖岛可抑制的治疗法颇为个性化。

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的年前途：现前期尽可能看不到的

GLP-1 细胞内因子抑制起到科技领域值得注意的短时间发展主要比较大都在长效本品（即每周或愈来愈短时间内服用一次）和愈来愈加便捷的给药剂的系统及服用未收设备。现前期，各种一周一次 GLP-1 细胞内因子抑制起到并未被引进或处于诊断试验车前期。鉴于其治疗法玻璃窗狭窄，定义为降砂糖真实感和肺胃过敏反应间的恒定，相比较原先的化合常为，今后的长效 GLP-1 细胞内因子抑制起到颇高治果而过敏反应减少只不过不太可能。

其它都有皮肤上脑的微改型箝制涡轮机，尽可能连续 6 个同年或愈来愈短时间内释放艾塞那受体质。另外，有些国内有 GLP-1 类似常为和基石葡萄糖岛可抑制以通常%混化学合成的组合剂。这种混化学合成本品与个别化合常为相比较优势在于整体上能愈来愈高地操纵砂高血压血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 细胞内因子抑制起到单药剂治疗法白痴过敏反应不止现百余人愈来愈低。

与开发长效化合常为/本品的短时间21世纪比起应，不利于反思其治疗法潜能甚至短效 GLP-1 类似常为对于操纵餐后葡萄糖岛可抑制也将已是值得注意。今后化合常为的砹较短效本品愈来愈短只能 1 ~2 h，这些化合常为可能作为长效 GLP-1 细胞内因子抑制起到或类似常为对基石葡萄糖岛可抑制治疗法的缺少。短效 GLP-1 类似常为的一个缺点是白痴和痉挛的不止现百余人愈来愈高。现前期，一周一次的施打 DPP-4 抑止剂也准备科学研究中都。

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的年前途：现前期还不曾看不到的

给药剂的最初唯一可

低剂量 GLP-1 尽可能基本上使葡萄糖岛可抑制恢复正常，且 GLP-1 类似常为很强较强的降葡萄糖岛可抑制情形，但皮射仍没法使许多病患葡萄糖岛可抑制恢复正常。经过DPP-4 抑止剂治疗法，HbA1c

其它给药剂最初方法都有：有毒本品，但肺中都 GLP-1 的局部增殖情形可能限制这种最初方法；气管或脊柱给药剂，只不过并未或多或少反思，但不太可能在诊断实践中都运用于；GLP-1 同样进入体液循环的系统（如脊柱或低剂量）的给药剂唯一可在今后可能必须不利于反思。

不利于提高诱发 GLP-1 胃是今后值得反思的方针。现前期针对胃 L 细胞内 G 受体氨酸细胞内因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针意味著尽可能操纵葡萄糖岛可抑制，但操纵葡萄糖岛可抑制有效的化合常为相容性差。其它自由选择都有营养亦同负重，主要是受体质掺入。事实上，失眠切除术后诱发 GLP-1 pH降低了平均 5 – 10 倍，这强烈支持抑制诱发 GLP-1 胃的理论依据，但是现前期还不曾注意到令人满意的抑制 L 细胞内胃 GLP-1 的最初方法。

可以想象，在今后 50 年，基因治疗法可能降至一个广泛的诊断运用于水平。通过基因治疗法高效百余人，葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制原通过基因治疗法高效百余人（如运用腺病毒）转移到其它子类的细胞内才会导致诱发 GLP-1 胃增多。

GIP 细胞内因子抑制起到和抑止

由于其尽可能不利于提高餐后抑制葡萄糖岛可抑制胃的生理起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖药剂常为。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型高血压病患中都胆葡萄糖岛可抑制胃起到极为突出，甚至有报导 GIP 尽可能降低葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制水平。在高葡萄糖岛可抑制动常为建模中都，化学修饰的 GIP 类似常为很强一定的降葡萄糖岛可抑制情形，但并无法在 2 改型高血压病患中都展开实验者。

同时，在啮齿类动常为建模中都，GIP 抑止尽可能优化葡萄糖岛高雅阻止砂糖尿病短时间发展，但或多或少地，这类化常为也已为不曾在高血压或砂糖尿病病患中都展开实验者。鉴于 GIP 在有助于葡萄糖岛可抑制胃和油脂沉积不足之处发挥起到以外无论如何的情形，我们没法认同 GIP 细胞内因子抑制起到或抑止能发挥治疗法起到。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他受体质类新陈代谢也有降砂糖起到。在动常为建模中都，酪氨酸葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制细胞内因子尽可能优化砂糖尿病和葡萄糖岛可抑制抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制在 2 改型高血压和砂糖尿病病患中都的诊断治疗法中都只不过并无法发挥不止能够的证据，但在不久的将来这些新陈代谢与 GLP-1 联用可能已是一种最初治疗法方针。通过消除混化学合成受体质，各种细胞内因子可以复合常为酪氨酸或阻断。如肺泌酸缓冲可抑制不只能能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制细胞内因子。混化学合成受体质的化学合成使药剂常为对各有不同细胞内因子的张力最优化。

三重抑制起到可作主要用途 GLP-1、GIP 和葡萄糖高葡萄糖岛可抑制可抑制细胞内因子。意味著来说，协同受体质的起到应该不错，然而，由于性状新陈代谢起到的举例来说以及每种受体质过敏反应的叠加，微调混化学合成受体质结构使运动量和葡萄糖岛可抑制操纵降至最佳真实感仍很强一定的终究。另外的一个终究是诊断年前科学研究向用药剂的过渡，由于发挥起到常为种的相异，在体液中都必须微调与各有不同细胞内因子张力间的恒定以降至最佳真实感。

来自胃的其它药剂常为治疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被认定为最重要的很强肠胆葡萄糖可抑制起到的新陈代谢，其它胃来源的常为质也参予了砂糖和热能波形缓冲，从而已是今后的治疗法靶标。如来源于 L 细胞内的新陈代谢受体质 YY（PYY）很强较强的抑止荷尔蒙的情形，可能为治疗法砂糖尿病和 2 改型高血压缺少另外的唯一可。无论如何，由肺ε细胞内胃的酪氨酸，尽可能有助于饥饿。

因此，拮抗酪氨酸的起到可能已是减小运动量的有效方针。其他肺肠新陈代谢，如肺泌可抑制、葡萄糖泌可抑制、胆囊收缩可抑制、血管活性肠受体质以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸受体质在生理pH下可以抑制葡萄糖岛可抑制胃。因此，意味著这些新陈代谢可以主要用途 2 改型高血压的治疗法。

值得注意有科学研究声称，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH降低和葡萄糖岛可抑制优化有关，可能是通过酪氨酸胃内胃 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些细胞内因子也可能已是通过降低 GLP-1 的胃降至治疗法目地的潜在靶标。最后，越来越多的证据声称胃微生物的改变尽可能妨碍葡萄糖岛高雅和代谢。因此，缓冲胃细菌的合组也可能已是今后 2 改型高血压的治疗法方针。

从失眠切除术治疗法潜能中都注意到的药剂常为治疗法方针

有大量 2 改型高血压病患通过外科切除术使高血压加重，因此，有精神科提不止外科切除术可以作为 2 改型高血压病患甚至一些病态砂糖尿病病患的不利的治疗法方针。但考虑到介入治疗法围切除术期的患病百余人风险、能吸收不好及其它肝硬化，我们显然在今后 50 年失眠切除术将再次短时间发展已是一种广泛运用于治疗法大最初方法。然而，现前期的失眠切除术尽可能聘请以后的科学研究，即复制术后体内的的新陈代谢变化理由的药剂常为治疗法方针。

到现前期为止，科学研究课题在于肠胆葡萄糖可抑制 GIP 和 GLP-1。反思失眠切除术后高血压加重的功能可能有助于确定其它潜在的保守治疗法方针的因可抑制。这些功能都有肺肠新陈代谢胃的改变、肺胃能吸收和胆汁酸胃以及胃微生物的变化。此外，胃胃的细胞内因子，如成体细胞内生长因子 19 和 21，可能酪氨酸失眠切除术后葡萄糖岛可抑制的优化。适用药剂理学最初方法见到切除术导致其它因子的变化才会不利于尽力优化葡萄糖岛可抑制和运动量。

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的安全及问题

关于其会心动过速（只能 GLP-1 细胞内因子抑制起到）的近十年相容性，牵涉到葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、甲状腺癌、败血症、胆囊炎和肝脏中风（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在风险已有媒体报道。然而，在这不足之处数据库最后仍推断不止良好的风险收益比。

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的今后亦同防性

现前期，基于肠胆葡萄糖可抑制的治疗法主要只能限于 2 改型高血压，但各种科学研究并未推断不止这些药剂常为在其它亦同防性不足之处有颇为空旷的年前途。基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法今后的一个确切亦同防性为砂糖耐量毁坏（IGT）或耐受葡萄糖岛可抑制毁坏（IFG）。已有媒体报道对于砂糖尿病和砂糖代谢毁坏的老年人，GLP-1 细胞内因子抑制起到尽可能防治高血压的牵涉到，治疗法时间最少短时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车提示 DPP-4 抑止剂对砂糖代谢紊乱的性状有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并无法公认为真正的病因，因而也无法基本上的药剂常为治疗法指征，这也是这类老年人药剂常为治疗法的主要妨碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义或多或少直觉，这种较绝对的类群最初方法在今后必须反思。

妊娠期高血压病患的娼妓、多囊卵巢综合征娼妓、其它 2 改型高血压的高危老年人以及另一类病因 NAFLD 和 NASH 也可能从肠胆葡萄糖可抑制治疗法中都讨价还价。

现前期，砂糖尿病的牵涉到和盛行并未降至了盛行病的某种程度。GLP-1 细胞内因子抑制起到值得注意在以外国内被批准主要用途治疗法砂糖尿病，以后也有愈来愈多这不足之处的运用于。GLP-1 细胞内因子抑制起到原先的剂量和剂改型能否减小运动量将证明其为砂糖尿病的终身治疗法最初方法。这种治疗法的潜在好处（近十年运动量减小、阻止高血压和高血压肝硬化都有缺血性惨案）需在大改型诊断实验中都不利于实验者。但病因早期的老年人发挥不止的好处可能极为在后半期的组织破损并未短时间发展到不可逆转时不止现。

值得注意的一些科学研究声称，可以作为 1 改型高血压病患葡萄糖岛可抑制治疗法的辅助治疗法优化病患葡萄糖岛可抑制操纵。这种协同治疗法在今后 50 年否尽可能再次适用还将各不相同在其它不足之处否或多或少改进，如免疫治疗法或连接点葡萄糖岛可抑制给药剂的系统。

基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的各种缺血性上集的科学研究现前期准备展开。如果这些科学研究结果推断有缺血性不足之处的讨价还价，即使葡萄糖岛可抑制无法突出相异，基于肠胆葡萄糖可抑制的药剂常为可能在冠心病治疗法中都运用于广泛。然而，到现前期为止已完成的缺血性上集试验车不曾推断不止 DPP-4 抑止剂有突出的肝脏保护起到，以外理由可能是科学研究设计、病症自由选择和试验车短时间时间的局限性。近十年治疗法或 GLP-1 类似常为否也发挥如此现在还已为不明确。

最后，大脑的有发炎今后可能已是基于肠胆葡萄糖可抑制治疗法的一个亦同防性。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑的有病因的动常为建模中都解剖学和功能得到优化。值得注意，也有媒体报道帕金森病病患的遗忘和运动障碍也或多或少优化，从而提示基于肠胆葡萄糖可抑制疗法在这一科技领域的治疗法潜能。

如何不利于提高肠胆葡萄糖可抑制科技领域今后的科学研究？

自 GLP-1 首次认定为葡萄糖岛可抑制胆泌剂已只不过 30 年。许多大脑科学的了解和治疗法最初方法来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生常为学情形中都许多最初问题将在今后得到解答。今后 50 年，我们借此看不到愈来愈多基于 GLP-1 及相关受体质功能性的治疗法最初方法，随着亦同防性的之内扩展而不再只能限于降砂糖治疗法，根据病患的必须自由选择最佳的治疗法最初方法。只不过并未不止现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的注意到可能愈来愈加有助于该科技领域的不利于短时间发展。

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撰稿： 杨茜